中国基因治疗2035发展战略 | 国家重大出版工程

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2023年5月26日，《中国基因治疗2035发展战略》由中国科学院和国家自然科学基金委员会联合部署，在学科领域知名院士专家共同研究编撰下正式发布。该报告是“十四五”国家重大出版工程“中国学科及前沿领域2035发展战略丛书”的分册之一。

随着基因治疗技术的快速发展和突破，其应用前景日益广阔。因此，我国亟需制定相应的战略发展规划。本书的出版恰逢其时，它系统地分析了基因治疗的发展现状与态势，并总结了其发展思路与方向。对于大家关心的诸多问题，如基因治疗与哪些学科密切相关？产业政策经历了哪些调整与转变？未来发展重点领域有哪些？本书都进行了深入的探讨与解答。

基因治疗是一种生物医学治疗模式，它通过改变人类遗传物质来干预疾病的发生和发展，进而治疗疾病。目前，基因治疗在多种与基因变异相关的疾病上展现出了治愈的潜力。该领域涉及哲学、经济学、法学、理学、工学、医学、管理学等多个学科门类，包括伦理学、应用经济学、法学、统计学、化学、生物学、仪器科学与技术、材料科学与工程、化学工程与技术、生物医学工程、生物工程、安全科学与工程、人工智能、基础医学、临床医学、药学、医学技术、工商管理、图书情报与档案管理、电子商务等多个学科。研究内容包括医学伦理、DNA/RNA遗传物质及修饰、病毒载体、非病毒载体、生物材料、细胞治疗、生物新技术和生物制药等多个方面。随着基因治疗导入载体技术的发展、细胞基因治疗技术链的建立和基因编辑等新型生物技术的突破，基因治疗的时代正在到来，因此，制定相应的战略发展规划已迫在眉睫。

一、基因治疗的发展现状、特点和趋势。

作为现代生物技术与制药技术的高科技结晶，基因治疗在不断否定与肯定、自我革新的过程中展现了强大的生命力。它始于20世纪70年代的概念提出，80年代的伦理聚焦，90年代的临床试验，21世纪初的反思蛰伏，近10年来的浴火重生。半个世纪以来，基因治疗不忘初心，吸纳先进生物技术，突破传统制药技术，创造创新生物药物，取得了举世瞩目的成就。2009年，基因治疗相关成果被Science杂志评选为十大科学突破之一。2018年，Science杂志发表了题为“Gene therapy comes ofage”的长文，标志着基因治疗时代的到来。截至2022年第二季度，全球范围内累计在研的基因治疗药物近7300项，临床试验近600项(CortellisDrug DiscoveryIntelligence数据库)，已经批准的基因治疗产品约40个，包括遗传病的病毒基因治疗、基因修饰的造血干细胞、基因修饰的免疫细胞、小核酸药物、溶瘤病毒等基因治疗产品。

基因治疗在治疗致死性遗传病和不可成药靶点方面改变了多种疾病的治疗现状，为患者带来了新的希望。它挽救了患者的生命，促进了人类健康事业的发展，并推动了社会进步。基因治疗分为体内基因治疗和体外基因治疗两种。体内基因治疗包括裸核酸、病毒载体、溶瘤病毒和脂质纳米粒(LNP)等。这些治疗方式包括直接注射进行治疗的形式，如裸核酸类(如治疗重度肢端缺血的质粒DNA(pDNA)、治疗进行性假肥大性肌营养不良(DMD)的反义寡核苷酸(ASO)、治疗急性间歇性卟啉病的肝靶向小干扰RNA(siRNA);病毒载体类(如治疗软组织肉瘤、骨髓瘤和胰腺癌的逆转录病毒载体，治疗莱伯(Leber)遗传性视神经病变(致盲眼疾)、脊髓性肌萎缩(SMA)的腺相关病毒(AAV)载体;溶瘤病毒类(如治疗黑色素瘤的单纯疱疹病毒(HSV)载体，治疗头颈癌、鼻咽癌等的腺病毒(Ad)载体;脂质纳米粒(如治疗淀粉样变性的脂质纳米粒-siRNA复合物、预防新冠病毒的脂质纳米粒-mRNA复合物等)。体外基因治疗是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗的形式，包括基因修饰的造血干细胞、嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞等。例如，治疗β地中海贫血的表达β球蛋白造血干细胞，治疗多发性骨髓瘤的表达B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞、治疗B细胞淋巴瘤的表达CD19CAR-T细胞等。

基因治疗可根据载体使用情况分为裸核酸、病毒载体、非病毒载体和细胞基因治疗。裸核酸类如治疗重度肢端缺血的质粒DNA(pDNA)、治疗进行性假肥大性肌营养不良(DMD)的反义寡核苷酸(ASO)、治疗急性间歇性卟啉病的肝靶向小干扰RNA(siRNA);病毒载体类如治疗软组织肉瘤、骨髓瘤和胰腺癌的逆转录病毒载体，治疗莱伯(Leber)遗传性视神经病变(致盲眼疾)、脊髓性肌萎缩(SMA)的腺相关病毒(AAV)载体;溶瘤病毒类如治疗黑色素瘤的单纯疱疹病毒(HSV)载体，治疗头颈癌、鼻咽癌等的腺病毒(Ad)载体;脂质纳米粒如治疗淀粉样变性的脂质纳米粒-siRNA复合物、预防新冠病毒的脂质纳米粒-mRNA复合物等。体外基因治疗是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗的形式，包括基因修饰的造血干细胞、嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞等，如治疗β地中海贫血的表达β球蛋白造血干细胞，治疗多发性骨髓瘤的表达B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞、治疗B细胞淋巴瘤的表达CD19CAR-T细胞等。 基因治疗根据载体使用情况可分为裸核酸、病毒载体、非病毒载体和细胞基因治疗。根据发展趋势，质粒DNA用于新型冠状病毒疫苗(简称新冠疫苗)研究取得突破性进展，ASO药物研发已经十分成熟，siRNA药物研发正在兴起，前景十分广阔。目前，非病毒载体主要使用脂质纳米粒，它既能增强核酸的稳定性，又能提高递送效率，是未来发展的重点方向。而病毒载体类基因治疗药物目前主要以非整合型的重组腺相关病毒治疗遗传疾病，用整合型的慢病毒载体修饰T细胞治疗恶性肿瘤，用溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒等治疗恶性肿瘤等。以CAR-T为代表的新一代细胞基因治疗、以腺相关病毒和基因编辑为代表的遗传病基因治疗，成为资本的宠儿

基因治疗与前沿生物技术的发展息息相关，新的生物技术为基因治疗带来了前所未有的机遇。从第一代到第三代基因编辑技术，再到最新的碱基编辑和引导编辑(primeediting)技术，基因编辑技术正在尝试用于人类重大疾病的治疗。已经有基因编辑相关诊断试剂获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的授权使用。预计未来，基因治疗将吸纳最新的生物技术成果，不断取得新的进展和成绩，引领生物治疗新潮流。

近年来，生物医学基础研究取得了重大突破，以基因修饰的细胞治疗技术、基因治疗与基因编辑技术、溶瘤病毒技术和mRNA技术等为代表的生物治疗技术正成为世界各国重点发展的前沿科技领域之一。国际排名前十的药企大多在该领域有重点布局。这些新技术将为难治性重大疾病的治疗带来颠覆性的改变，具有巨大的临床和市场需求。

二、我国基因治疗的形势与需求。

我国的基因治疗形势呈现出良好的发展态势，市场需求巨大。基因治疗的基础研究和临床试验在我国与世界同步发展，起点较高。国家层面高度重视基因治疗的基础研究、关键技术开发和临床试验。经过三十多年的发展，我国已经拥有了10多个国家重点实验室和国家工程中心，并培养了一支优秀的基因治疗研究及成果转化人才队伍。在过去的十年里，我国在基因治疗领域取得了巨大的成就，成立了近100家基因治疗生物医药公司，并联合数十家大型研究型医院从事临床试验研究和产品开发。在世界范围内，我国是重要的基因治疗研究力量，其规模和实力仅次于美国和欧盟。 近十年来，国际上基于腺相关病毒的遗传病基因治疗取得了重大突破，已经有多个遗传病基因治疗产品上市。然而，我国在该领域与国际先进水平仍有较大差距。虽然近几年已有10多个遗传病基因治疗产品申报临床研究，但大多数处于早期临床研究阶段。 在基因编辑领域，我国开展了国际上第一个基因编辑临床研究。但我国大部分基因编辑的底层核心技术主要来自美国和欧洲，只有少数几个自主研发的基因编辑工具处于技术验证阶段。近几年，我国已有几个mRNA产品处于临床研究阶段，但体内靶向递送的核心原材料相关专利多为欧美布局。 在基因修饰的免疫细胞治疗方面，我国处于国际领先水平，并在临床研究方面与美国一起处于第一梯队。有2个CAR-T细胞产品上市，但整体的原始创新能力仍有待加强。

随着我国老龄化社会的日益加重，与之相关的年龄相关神经退行性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病、消化系统疾病等慢性疾病将更加凸显。此外，我国还有数亿遗传病和罕见病患者。因此，在我国，基因治疗具有巨大的市场潜力和需求。最近，我国批准了腺病毒新冠疫苗和2个CAR-T细胞产品上市，这标志着我国在新型生物技术药物监管方面迈出了重要的一步。未来，我们可以围绕重大疾病、难治性疾病以及遗传病等展开基因治疗研究，突破关键技术，与国内外机构合作研发一系列高新科技品种，促进我国人口健康事业和经济社会发展。

三、关于基因治疗学科发展的战略研究。

根据我国在基因治疗领域的现有布局和工作基础，我们应当坚持源头创新，鼓励具有我国特色和优势的技术领域。为此，我们应当支持以解决国民经济发展中的重要科学问题为目标的基础研究和多学科交叉的综合研究。在此基础上，我们建议优先发展以下技术领域：

(一)病毒载体。

基因治疗所用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒等。这些载体被广泛用于体外和体内基因递送。它们是国际上主流的基因递送载体，占基因治疗临床试验所用载体的三分之二以上，占获批基因治疗产品所用载体的一半以上。它们可用于治疗感染性疾病、遗传病、癌症、血液病、眼部疾病、关节炎和心血管疾病等疾病。未来，病毒载体基因治疗领域的重点研究方向主要包括以下几个方面。

(1)开发具有良好靶向性、安全性和高表达效率的新型病毒载体。

(2)溶瘤病毒载体系统的给药关键技术。

(3)规模化制备和质量控制技术(rAAV载体)

(4)针对基因治疗临床转化关键技术，包括病毒载体临床给药、体内示踪和疗效评价等关键技术的研究。

(二)未修饰的核酸。

用于表达目的基因或调控基因表达的核酸包括DNA类，如ASO、质粒DNA，RNA类，如siRNA、mRNA等。这些核酸的安全性都非常良好，因此被广泛用于体内基因治疗。裸核酸具有重要的研究和应用价值，在基因治疗临床试验中所用载体中占据了五分之一以上。由于裸核酸成药性良好，它占获批基因治疗产品所用载体的约三分之一。这些裸核酸的适应证包括感染性疾病、心血管疾病、遗传病、神经退行性病变以及代谢性疾病等。为了突破传统核酸类药物的技术瓶颈并开发新一代安全、高效的各型裸核酸，未来基因治疗领域的重点研究方向是突破传统核酸类药物的技术瓶颈和开发新一代安全、高效的各型裸核酸。

(1)ASO修饰

(2)小核酸修饰技术

(3)对mRNA进行修饰，并实现规模化生产。

(4)使用siRNA缀合物进行疾病治疗。

(5)新型核酸，如小环核酸、小激活RNA(saRNA)、微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)等，相关的技术。

(三)非病毒载体。

基因治疗非病毒载体包括脂质体、脂质纳米粒、聚合物纳米粒和无机纳米粒等，它们具有良好的安全性，并被广泛用于基因体内递送和病毒载体的生产。尽管非病毒载体在基因治疗临床试验中所占比例不到5%，仅有3个脂质纳米粒基因治疗产品获批上市，但病毒载体的生产仍然依赖于非病毒载体的体外转染。因此，非病毒载体具有重要的研究和应用价值。目前，2个mRNA新冠疫苗均采用了脂质纳米粒制剂，再次将非病毒载体的研究推到了基因递送的聚光灯下。根据基因治疗非病毒载体的组成，我们建议未来开展以下几方面研究。

(1)可电离的脂质材料

(2)阳离子型脂质/高分子材料。

(3)辅助脂质材料

(4)多功能靶向性材料。

(5)非病毒载体/核酸制剂(mRNA脂质纳米粒、siRNA脂质纳米粒等)的生产技术。

(四)细胞基因治疗。

细胞基因治疗，也称为细胞介导的基因治疗，是一种通过对自体或异体细胞在体外进行基因修饰来制备活细胞药物的方法。这些药物被回输至受体进行疾病防治，包括基因修饰的干细胞、免疫细胞、血细胞和间充质细胞等。它用于治疗血液疾病、遗传病和代谢性疾病等，是基因治疗的一个热点研究领域，具有重要的研究和应用价值。目前，至少有8款创新细胞基因治疗药物已经上市，适应证包括血液肿瘤、遗传病和代谢性疾病等。根据细胞基因治疗的特点，我们建议未来开展以下几方面研究。

(1)开发新的细胞基因治疗靶点和策略。

(2)针对实体瘤的细胞基因治疗研究。

(3)生产和质量控制细胞基因治疗产品。

(4)通用型或现成型细胞基因治疗产品。

(五)基因治疗的新技术

以CRISPR基因编辑技术为代表的新一代生物技术，具有高效的基因水平操作能力，能够矫正人类疾病，如遗传病、癌症、心血管疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病等。这些技术已经用于各种人类疾病的基因治疗，并取得了显著的成果。基于CRISPR基因编辑技术的临床诊断、体内基因治疗和工程化细胞治疗的药物已经陆续获批开展临床试验研究。可以预见，以基因编辑技术为代表的基因治疗新技术是未来基因治疗发展的重要方向。因此，我们建议未来开展以下几方面研究：

(1)开发新的基因编辑工具

(2)脱靶效应及安全性评估。

(3)新型基因编辑工具的导入。

(4)临床伦理学评估系统。

(六)学科交叉融合。

基因治疗是一门新兴的交叉学科，它涉及多个学科门类和领域。它研究的内容专业且广泛，需要多学科的持续融合。未来，建议开展以下几方面的研究，以共同推动基因治疗行业的发展。

(1)制定基因治疗临床使用的伦理规范。

(2)完善基因治疗产品监管措施，建立完善的行政法规。

(3)研究基因治疗产品的经济学特征，并制定符合市场规律的产品定价。

(4)建立具有中国特色的基因治疗产品医保报销制度。

新发和突发重大传染病和慢性传染病始终威胁着人民的生命健康，并造成了巨大的经济损失和社会负担。新兴的mRNA疫苗和以基因编辑技术为代表的基因治疗新技术是快速应对新突发传染病的潜在有效途径。这些技术为艾滋病、慢性乙型肝炎等重大慢性传染病的防治开辟了新的途径。总之，基因治疗产业链已经初步形成，产品多样且市场规模已达一定水平，产生了良好的社会和经济效益。未来，基因治疗在预防、诊断和治疗疾病方面必将发挥更大、更好的作用。

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科学人文在线编辑部选编了《中国基因治疗2035发展战略》一书，并邀请中国科学院院士魏于全担任编写组组长。在标题和内容方面，我们进行了适当的调整。我们关注科技史、科技哲学、科技前沿和科学传播，致力于推动人类社会可持续发展，并为您提供有价值的阅读体验。我们每月都会选出一位活跃读者，给予赠书奖励。欢迎在公号对话框中输入“赠书”，了解赠书活动的详细信息。如果您有任何问题或合作意向，请通过邮箱[email protected]与我们联系。

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内容简介：本书对《易经》和《易传》(包括《彖传》上下篇、《象传》上下篇、《文言传》、《系辞传》上下篇、《说卦传》和《序卦传》等)进行了详细的注解。其中，《易经》部分对六十四卦都进行了相关阐述，而《易传》部分则全文抄录，并逐条进行注解。

基因治疗是现代生物技术与制药技术相结合的产物，它是生物医学交叉融合的典范。《中国基因治疗2035发展战略》详细介绍了基因治疗的概念、类型、基因载体的制备、基因治疗的特点、国内外基因治疗的相关法规以及基因治疗未来发展趋势等内容。本书系统分析了基因治疗的发展现状与态势，总结了基因治疗的发展思路与发展方向，并提出了我国相应的优先发展领域和政策建议。

本书不仅为相关领域战略与管理专家、科技工作者、企业研发人员及高校师生提供了研究指引，还为科研管理部门提供了决策参考。此外，本书也是社会公众了解资源与环境科学发展现状及趋势的重要读本。

编写组组长魏于全的简介。

魏于全，1978年考入华西医科大学，并于1986年获得硕士学位。毕业后，他留在学校任教。1996年，他获得日本京都大学医学博士学位，并于1997年获得国家杰出青年科学基金。此后，他担任了多个职位，包括1997年至2001年担任人类疾病生物治疗教育部重点实验室主任。2001年，他当选为中国科学院院士，2005年担任生物治疗国家重点实验室(四川大学)主任。2020年，他荣获“全国抗击新冠肺炎疫情先进个人”称号。

《中国学科及前沿领域2035发展战略丛书》。

978-7-03-075069-3。

丛书策划：侯俊琳、朱萍萍