神经重症监护病人的神经学评估

镇静是ICU和NCCU中无处不在的做法。它的优点是减少大脑能量需求，但缺点是妨碍了准确的神经学评估。因此，为了进行神经学评估，镇静剂需要间歇性停止，这被称为神经学唤醒试验(NWT)。NWT被认为是在镇静状态下对脑损伤病人进行持续评估的黄金标准。它也会产生急性应激反应，伴随着血压、呼吸频率、心率和ICP的升高。 脑微透析和脑组织氧监测小群脑损伤患者表明，NWT不反映脑代谢的改变，很少影响氧合。然而，它有硬性禁忌症，包括预先存在的颅内高压、巴比妥酸盐治疗、癫痫状态和高热。血流动力学不稳定、使用镇静剂进行初级ICP控制和使用镇静剂进行严重躁动或呼吸窘迫被认为是重要的安全问题。 虽然建议无处不在，但目前尚不清楚是否能通过其使用获得额外的临床相关信息，特别是在同时使用多模态监测的情况下。各种监测方式提供了关于神经系统功能的独特和相关的信息，但它们在改善病人预后和指导治疗计划方面的作用还没有得到充分阐明。 关于NWT的最佳频率和是否因损伤类型不同而不同，信息非常少。文献中只发现了一个具体的建议，说明了其效用的不确定性。最常使用和推荐的镇静剂是丙泊酚，因为它起效快且持续时间短，能减少脑能量需求。可以使用右美托咪定来促进连续的NWTs，并且应该始终用于非插管的病人或在出现丙泊酚输注综合症(PRIS)时使用。不推荐使用咪达唑仑，因为组织积累和残留的镇静作用会影响可靠的NWT。因此，NWT在选定的病人中耐受性良好，仍然被推荐为持续神经监测的黄金标准。根据一个专家小组的意见，每天至少应进行一次。

介绍镇静剂在重症监护室(ICU)和神经重症监护室(NCCU)

重症监护室(ICU)和神经重症监护室(NCCU)的病人广泛使用镇静剂。这是一种必要的做法，以便进行气管插管和机械通气。然而，这也会带来雅努斯式的风险。临床效果显著，例如控制病人的痛苦、焦虑和疼痛识别。神经系统的益处包括减少代谢需求以降低能量消耗、减少与压力有关的伤害、控制癫痫发作、控制温度和ICP。然而，过度镇静会带来并发症，如发病率增加、通气时间延长并伴有肺炎、肌肉萎缩加剧、静脉淤血、血栓形成和ICU住院时间延长。此外，它可能会增加医院成本，因为需要进行不必要的神经影像检查。太少的镇静剂会放大躁动和自主神经不稳定，导致ICP升高、高血压、心动过速和大脑耗氧。因此，在实现最佳镇静时必须权衡风险和收益。

镇静剂可能会掩盖病人神经系统的显著变化，这是因为40%以上的脑外伤(TBI)患者在10天内表现出神经系统功能的明显恶化。在脑损伤的早期，有一种已知的继发性恶化，它是一种异质且难以预测的情形，由于继发性损伤级联激活了炎症、兴奋性毒性、代谢和血管现象，增强了氧化应激，提高了ICP和代谢需求，导致脑水肿，激活了凝血级联，并损害了区域血流。持续的镇静也会妨碍获得准确的格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分，因为GCS评分是一个强有力的预后标志和潜在的手术干预指标，并且对创伤性脑损伤患者6个月的结果具有高度的预测性。因此，有必要对患者进行神经学评估，即神经学唤醒试验(NWT)，以便更好地了解患者的神经功能并进行适当的治疗。NWT被认为是神经监测的黄金标准，它提供了神经解剖学病理定位、识别未诊断的神经系统疾病、检测早期神经系统损伤迹象、确定预后并指导适当治疗的基础。

连续的NWT是ICU和NCCU评估神经功能的组成部分。然而，它需要暂时停止镇静，这可能导致交感神经系统(SNS)大量放电，通过升高ICP、增加脑氧需求和减少脑灌注来损害神经系统。因此，需要权衡获得的临床信息和潜在的危害。此外，随着多模态监测的广泛应用，收集到的信息可能足以解释神经功能，无需再进行NWT。最后，镇静剂的选择可能影响NWT的效用和多模态监测的优劣。 本文旨在阐明NWT的效用，探讨多模态监测中NWT的作用，以及确定最佳唤醒频率和镇静剂选择是否影响上述问题。在PubMed中搜索了所有现有文献，使用术语如脑损伤、头部损伤或创伤性脑损伤、停止镇静、每日中断镇静、唤醒试验、停止镇静、自发唤醒试验、神经系统检查、多模态监测和唤醒频率等，以评估其临床实用性和相关性。

多模态神经监测(Multimodalneuro-ophthalmologicalmonitoring)

健康的大脑具有强大的自动调节能力，能够在平均动脉压(MAP)65-150mmHg范围内保持恒定的脑血流(CBF)。然而，在神经系统损伤的情况下，自动调节功能可能会出现区域性或整体性障碍。因此，持续监测ICP和CPP非常重要。经颅多普勒(TCD)可用于评估自律调节失败的程度。其他监测方法包括脑组织氧张力监测(PbtiO2)、颈静脉氧饱和度(SjvO2)和脑内微透析(MD)的脑神经化学。近年来，侵入性较小的监测技术，如视神经鞘超声和自动瞳孔仪，已被用于增强NWT的作用。最后，脑损伤生物标志物在诊断和预后方面也开始发挥作用。

ICP：

ICP正常值在5~15mmHg之间，当压力超过20mmHg且持续5分钟以上时，可被认为是增加。脑室外引流管(EVD)和脑沟内监测器(IPM)都可以用来监测ICP。虽然EVD测量被认为是最准确的，但它也存在感染和出血率较高的问题。此外，当EVD处于连续开放状态时，测量结果往往错误。因此，IPM和EVD的测量结果经常不一致，但在高估和低估方面几乎没有一致性，因此可以进行纠正。IPM测量被认为是更准确的，但它只能监测到CSF的引流量，并不能提供有关ICP的信息。

ICP监测已被推荐作为官方TBI指南的一部分;因此，在NCCUs中，对脑损伤病人的ICP监测已成为常规。脑外伤基金会(BTF)建议对CT扫描异常的昏迷患者[GCS为(3-8)]进行监测。根据国际多学科共识会议对多模态监测的建议，强烈建议对ICP进行监测，并同时进行临床检查和其他监测方式以准确预测和指导治疗。在神经系统受到损伤后，ICP经常升高，是公认的发病率的原因，尤其是创伤后的死亡率。有证据表明，积极处理升高的ICP可以改善TBI患者的预后。相反，有人担心ICP监测不能改善临床结果，而且使用ICP可能会增加死亡率，至少在TBI患者中是如此。BEST-TRIP试验证实了这一点，该试验表明ICP监测指导的治疗并不优于NWT和连续CT扫描指导的治疗。半球缺血性卒中并伴有脑水肿的患者不建议进行ICP监测。

视神经鞘超声是一种无创、快速且经济的方法，用于评估视神经鞘直径(ONSD)，并推测ICP。

视神经鞘超声是一种快速、经济、无创的ICP测量方法。它通过评估视神经鞘直径(ONSD)来实现。视神经鞘与硬膜相邻，含有CSF，与大脑蛛网膜下腔成分相通。在视神经前部的球体后3毫米处测量，5毫米的ONSD对应于约20mmHg的ICP。 根据六项研究的荟萃分析，检测ICP升高的敏感性为90%，特异性为85%。另一项前瞻性研究显示，识别ICP升高的敏感性为93.75%，特异性为86.67%。这意味着，如果使用其他ICP测量方法，可能会遗漏6-10%的ICP升高患者。 然而，这种监测方式具有快速床边使用和使用方便的优点。与临床检查结果相结合时，其测量结果可能足以抵消这些限制。总的来说，测量ONSD已经成为检测ICP变化的可靠初筛工具，并且有助于快速跟踪每个病人的变化。由于ONSD的变化发生在ICP转变的5分钟内，因此在无法获得侵入性监测技术的情况下，这种监测可能特别关键。

CPP可以通过ICP监测来计算：

ICP监测下的rCPP计算公式为：CPP =MAP-ICP。由于ICP和MAP的零参考点位置不同，存在不确定性，因此获得准确一致的CPP值存在技术障碍。这是一个重要问题，因为许多建议CPP阈值的研究并未报告其获得CPP的方法。此外，BTF指南指出，CPP通常校准为右心房水平。大多数脑损伤患者头部抬高30°，这会导致心脏和头部之间30cm距离的误差，可能高估CPP达11mmHg，而抬高到50°时，CPP可能高估18mmHg。因此，在床头抬高的患者中，关键在于将动脉传感器放置在中颅窝水平，即接近鹰嘴的位置，以确保准确的CPP测量。

BTF建议CPP的范围在60~70mmHg之间。重要的是，CPP升高超过70mmHg与TBI患者的不良后果相关，并且还与肺部损伤有关。而当CPP水平低于70mmHg时，则与脑缺氧恶化有关。安德鲁斯及其同事发现，低CPP和低血压是TBI患者死亡的最佳预测因素。然而，结果存在很大差异。在一项研究中，一半的患者从较高的CPP中获益，而另一半则从较低的CPP中获益。为了减少这种变异性，一些人建议通过使用脑自动调节监测使CPP目标个体化。

SjvO2监测用于获取与脑供氧、灌注和消耗有关的信息。

SjvO2监测旨在获取与脑供氧、灌注和消耗相关的信息。它通过放置在颈内静脉球远端的光纤导管进行，或间歇性检查颈静脉血样。由于颈静脉球中只有脑外血，因此可以测量错误的SjvO2升高，这取决于通过快速抽吸或将导管错放几厘米而造成的脑外污染。然而，这种方式对严重全身性缺血或非常大的梗塞作用有限，因为SjvO2会因缺血组织对氧的不完全摄取而向上反弹。

正常值在55-75%的血氧饱和度(O2sat)之间。越低表示缺血，<50和>75%的值与病人的预后不佳有关。然而，人们对这种测量方法的临床效用表示关注，因为一项正电子发射断层扫描(PET)研究表明，SjvO2值直到约13%的大脑缺血时才降至<50%。正常范围的SjvO2值也经常在持续的局灶性缺血、充血和/或分流的情况下获得，并经常出现假阳性脱饱和。Vidgeon等人指出，没有坚实的证据支持其用于持续的临床监测。

PbtiO2。

脑组织氧合监测可提供与病灶氧合相关的信息。典型值为15～30mmHg(2-4千帕)，临界缺氧阈值通常确定为10mmHg(<1.33千帕)。该监测通过在缺血周围危险组织中放置薄电极进行病灶测量，或在额叶白质中放置电极以估计弥漫性脑损伤中的整体脑氧饱和度。创伤性脑损伤后，已检测到区域差异缺血性变化，这些短暂缺血期与患者预后恶化相关。PbtiO2<10mmHg的大脑缺氧患者预后明显较差，死亡率增加。BOOST-II试验表明，PbtiO2和ICP监测指导治疗与单独ICP相比结果更好，死亡率更低。一项系统综述比较了基于PbtiO2的治疗以及ICP/CPP监测与单独基于ICP/CPP的治疗，报告了基于PbtiO2的治疗组良好结果。然而，并非所有试验均报告积极结果，且这些试验主要基于低质量证据，因此PbtiO2引导的治疗和临床结果仍有争议。

脑内微透析(MD)

利用微透析导管(MD)可测量大脑神经化学。将含有半透膜的导管人工灌注CSF，使其被动扩散，并可测量各种神经递质、代谢底物和产物，如葡萄糖、乳酸、丙酮酸、甘油、谷氨酸等。可将导管放置于病灶附近以检测早期代谢改变，或在弥漫性损伤时将导管放置于非优势额区。MD最有希望的应用是可检测到缺血和神经元损伤之前，允许早期干预以抢救脑组织。LPR是大脑缺血和氧化还原状态的敏感标志物，其升高测量值与脑损伤后的症状严重程度和致命结果相关。LPR升高>25与创伤性脑损伤的不良后果有关，LPR升高加上低血糖与创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血(SAH)患者的恶化后果有关。一项研究显示，LPR升高>40的时间长度与6个月时的额叶萎缩有关。因此，MD为细胞生物能量及其脑损伤后扰动的独特见解提供了依据。越来越多的人使用MD，并已建立了某些协议，将LPR的报警水平设定为>30，和/或葡萄糖水平<0.8mmol/l。尽管有很好的效用，但其作为指导临床决策的工具的总体价值还没有完全阐明。

脑损伤的生物标志物。

血液或脑脊液中的脑损伤生物标志物测量是一种低成本、低侵入性的工具，可以帮助分诊、预后和跟踪疾病进程。其中，研究最多的生物标志物包括S100B、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、泛素羧基末端水解酶同工酶L1(UCH-L1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和神经丝光链(NFL)。其中，S100B仅是官方创伤性疾病指南的一部分，但其在现实世界中的表现并不理想，主要是因为特异性差和大量假阳性。在这些指南中，它被用来根据S100B水平对急诊科(ED)病人进行CT扫描的分流。在ALERT-TBI研究中，GFAP和UCH-L1的组合对CT扫描患者的分流非常敏感。在另一份报告中，GFAP水平对CT阳性有很高的预测性，而增加其他生物标志物并不能提高分辨力。因此，在持续的NCCU评估和指导治疗方面的积极作用是脆弱的，因为晚期升高并不预示着即将发生的继发性损伤，而是标志着继发性损伤的发生。

尽管如此，各种生物标志物仍然是神经元损伤的强有力标志。在严重创伤后24小时内，S100B水平的增加与死亡率密切相关，而NSE和GFAP的升高也与疾病扩展和脑缺氧相关。因此，在NCCU中连续测量各种生物标志物有助于确定损害的程度，或是否存在新的损害。可以通过考虑不同的动力学来完善这些措施，例如GFAP与S100B，前者在初始损伤后持续数日，而后者在数小时内上升和下降。这些措施对预后和诊断有显着影响，但它们如何指导持续管理仍然未知。此外，鉴于生物标志物在神经元损伤标志物中的可靠性，在接受NWTs的患者中利用生物标志物进行研究将是评估安全性持续性的重要一步。

联合监测神经功能和脑灌注。

这些多模态监测组件中的每一个都能够提供与神经功能相关的独特且临床相关的信息。多种模式可以协同补充彼此的信息，因此有理由同时使用多种监测模式。当结合使用时，类似的病理模式出现可能指出潜在恶化的原因或增加发现早期变化的可能性。此外，还需要利用区域(MD、PbtiO2、TDF)和全脑球(ICP、CPP、SjvO2、生物标志物)监测的组合，以确保对正在进行的进程有一个完整的了解。

例如，在评估多模式监测对预测低灌注的效用时，Muizelaar建议使用ICP、CPP和PbtiO2监测组合。同样，Smith等人指出，同时测量ICP和脑组织氧合是一种简单且合理的方法，因为一个探针可以监测这两种测量。因此，西雅图国际脑损伤共识会议(SIBICC)最近指出，PbtiO2应该是ICP之后的第二个监测变量。

多模态神经监测的结论：

最近，神经重症监护学会(SIBICC)和欧洲重症监护医学学会(ESICM)的小组评估和讨论了多模态监测的证据。他们得出结论，单一的监测方式显然是不够的。然而，对多模态的使用没有达成共识，需要更多的研究来确定它是否能转化为改善病人结果。然而，他们强调神经系统检查和NWT的重要性，仍然是准确评估病人的基础。通过这些监测方式收集的大量信息，如何评估和整合它们，以及它们指导最佳治疗方案的能力仍在阐明之中。目前，尽管多模式指导下的治疗可以改善神经系统的生理变量，但它还没有显示出对结果的改善。

暂时和间歇性地停止通气，以便病人镇静，这种方法被称为每日中断持续镇静(DIS)试验。尽管被广泛使用和研究，但由于大规模审查的结果不一致，因此建议意见是相互矛盾的。因此，建议意见是脆弱的。尽管没有明确的建议方案，但神经学检查，包括每天停止镇静以进行神经学检查，被认为是评估ICU和NCCU中脑损伤患者的黄金标准。无论是神经影像学，还是多模态监测，都不能取代神经学检查，仍然是评估脑损伤患者的最有价值的工具，从卒中，到SAH，和TBI。最近在巴黎举行的重症监护研讨会，旨在更新神经重症监护建议，指出神经系统检查对于准确评估昏迷病人是必不可少的，并且没有一致的结论认为多模态监测优于神经学检查。SIBICC小组建议对TBI患者进行中断镇静(NWT)，并持续监测ICP，以促进准确的神经系统检查。他们无法达成共识关于绝对或相对禁忌症，但不赞成NWT直到ICP在可接受范围内(<22mmHg)至少24小时。这与预先存在的颅内高血压被视为NWT的绝对禁忌症是一致的。其他硬性禁忌症包括巴比妥酸盐治疗、癫痫状态或高热症。

重要的是，NWT并非真正的觉醒反应，而是一种唤醒反应。其基本组成部分包括运动部分的GCS评分(GCS-M)，要求病人服从简单的命令，如移动四肢、捏住医生的手指等。若未引起反应，则给予痛苦刺激，如胸骨摩擦、眶上压、下颌压或斜方肌挤压，并记录所引起的运动反应。其他重要组成部分包括瞳孔直径的评估，注意异物感、直接和间接瞳孔光反射，以及每个肢体的局限性神经功能障碍。自动红外测瞳仪已成为一种快速、无创的神经监测工具，可客观评估瞳孔反应性，并大大提高瞳孔检查的可靠性和敏感性。瞳孔光反射恶化是脑损伤后结果的一个强有力的预测因素，细微瞳孔变化往往是ICP升高、继发性脑损伤、脑水肿、脑积水和颅内移位的预兆。

神经功能下降定义为GCS-M下降≥2点或瞳孔异常，需要进一步调查。无论多模态监测的效用如何，NWT在病人整体评估中仍不可或缺。不断发展的病理变化可更早被发现，一些恶化情况可能仅靠体检发现。有助于评估病人并监测治疗效果。许多病人可能持续损害但无明显异常的其他监测方式发现。NWT在减压性颅骨切除术后或与SAH相关的血管痉挛病例尤其有用，因病情可能恶化前已有脑部影像学变化。在ICP升高和影像学变化被发现前，可能已经恶化。在颞部血肿情况下，脑疝可能发生不伴ICP升高。继发于半球缺血性卒中脑水肿患者不建议ICP监测，因ICP升高不会持续数日，即使ICP<20mmHg常伴随中线移动和瞳孔异常。这些情况需NWT检测早期异常。2020年BTF更新推荐减压性颅骨切除术控制晚期、药物难治性ICP升高可能更贴切。表1适应症和禁忌症。

NWT的安全性。

有人提出，尽管NWTs提供了假定的好处，但仍有一些与停止镇静时引起的急性应激反应有关的问题。在每次唤醒过程中，都会出现明显的急性应激反应，SNS放电会诱发高血压和心动过速。这些反应反映在应激激素水平上，肾上腺皮质激素(ACTH)增加72.5%，皮质醇增加30.7%，肾上腺素(E)增加87.5%，去甲肾上腺素(NE)增加40.4%。然而，NE水平增加并未达到增加微血栓形成风险所需的水平。这些变化反映在ICP和CPP值明显增加，平均分别增加3和8mmHg。在NWT期间，ICP达到15.3mmHg的平均值，CPP达到84.4mmHg的平均值。

Skoglund等人对接受NWT的TBI和SAH患者(21名患者)的ICP和CPP变化进行了研究(总共127次NWT)。在所有患者汇集时，他们发现ICP平均增加了8mmHg，达到>20mmHg的平均值。CPP平均增加了5.2mmHg，达到>81mmHg的平均值。存在重要的亚组差异，TBI患者在基线和NWT期间的ICP值较高，SAH患者在基线时CPP值较高，NWT期间变化较大。这表明需要根据损伤类型和基线特征对患者进行分层。此外，为了突出脑损伤的异质性，这些指标也有很大的差异性。一些患者的ICP水平持续上升到>30mmHg，平均持续3.6分钟。同样，一些患者的CPP值持续下降到≤50mmHg，平均持续10分钟。总的来说，在23/127次试验中，由于ICP≥25mmHg，CPP下降到<50mmHg，尽管这些一般是短暂的偏差。平均ICP值达到>20mmHg时，由于其温和和短暂的性质，作者认为是安全的，并能很好地容忍。一致的是，他们避免了明显不稳定的病人和有平台波的病人进行NWTs，平台波是由于脑血管扩张导致的ICP突然快速升高到50-100mmHg。与目前的研究相反，先前讨论的Skoglund及其同事的研究显示，对NWT的反应，ICP和CPP升高的幅度较小。Stover假设这些差异可能反映了对NWT的学习曲线，或涉及对自律性保留的不太严重的受伤病人进行的检查。无论哪种情况，这无疑表明脑损伤的异质性和可能随之而来的不可预测的临床过程。 希望我的修改能够帮到你。

排除预先存在的颅内高压后，ICP和CCP的增加是短暂的，且可以很好地耐受，没有神经系统恶化的迹象。此外，尽管这些增加发生，但整体脑代谢和氧合并未改变，这表明在大多数患者中NWT是安全的。对17名严重创伤性疾病患者(11名局灶性，6名弥漫性/混合性)的NWT所引起的变化进行了多模式监测组成部分的评估。这些患者包括严重创伤性休克、丙泊酚镇静、机械通气、MD、PbtiO2和/或SjvO2监测，以及最近或正在接受巴比妥酸盐输注的患者。排除这些患者的特殊情况后，NWT期间ICP和CPP值明显增加，分别为7.6和6mmHg，达到16.7和94.4mmHg。这些报告表明，尽管NWT引起了应激反应，ICP和CPP的升高同时发生，但神经化学和脑灌注的改变很小。这表明这些扰动在这批TBI患者中是可以容忍的，不太可能对大脑造成二次伤害。

在一项对20名患者(共54次NWT)的前瞻性研究中，包括12名TBI患者和9名SAH患者，超过34%的计划NWT没有尝试，因为患者由于ICP升高、血流动力学不稳定和需要持续镇静而被认为不够稳定。在54次尝试的NWT中，有33%以上被提前终止，主要原因是ICP-危机(>20mmHg)、躁动(22%)或全身性失饱和(11%)。此外，在那些停止NWT的患者中，他们注意到PbtiO2指标有明显的下降，从平均28mmHg下降到19mmHg，这仍然远远高于缺氧阈值。重要的是，在他们的病人中，没有一个人的PbtiO2低于15mmHg，这在普遍引用的正常范围内。虽然没有上升到统计学意义的水平，但注意到基线较低的脑葡萄糖、较高的总LPR和NWT的神经系统恶化之间有一个趋势，这似乎证实了多种同步监测方式的好处。然而，总的来说，接受NWT的病人在乳酸、丙酮酸、LPR或葡萄糖方面没有明显的改变。作者推测，MD对于基线病人的识别是有用的，而在NWT期间没有增加价值，至少在他们的队列是如此。从逻辑上讲，这种说法似乎是不妥当的，因为细微的代谢改变必然会出现在损伤进展之前，特别是考虑到他们的周围位置，可能表明NWT比假定的更安全。同样，正如Skoglund等人所显示的，ICP暂时增加到>20mmHg可能并不像假设的那样有害。如果它们没有伴随着缺血或灌注不足的代谢指标，就不太可能发生神经系统的恶化;在迄今为止关于NWT的报告中，还没有出现继发性恶化的证据。因此，尽管在NWT下出现颅内高压的患者停止了检查，但大量的数据表明，这些患者中的大多数都有可能耐受检查而不会造成神经系统的损伤。尽管如此，Helbok等人的报告和前述Skoglund等人的报告在PbtiO2测量方面的不同发现，进一步证明了脑损伤患者的明显异质性，需要对

Esnault等人通过对一个中心7年大型研究中NWT失败的预测因素分析发现，242名患者中96人接受了NWT(93)。他们认为，在有严重合并症和有明显移位的患者中，NWT可能是不安全的。此外，在有合并症的患者中，脑损伤严重但可能被更多有害的、迫在眉睫的问题所取代。这项研究表明，39.5%的病人有中止NWT的情况。在这些停止使用NWT的病人中，71%的病例是由于神经系统恶化，其余26%是由于呼吸困难。大多数神经系统恶化是由于看到神经系统检查没有改善(32%的停药)，或颅内高压[(ICP>20mmHg>5分钟)16%的停药]。其他研究表明，这些来自NWT的短暂的ICP增加并没有遇到脑代谢的改变或随后的神经系统恶化，这使得这些升高很可能没有临床意义。不仅如此，大多数过早停药的原因仅仅是看到检查没有改善，这本身并不构成安全问题，这支持了NWT在这些研究队列的大大多数患者中耐受性良好的说法。大量患者的临床检查没有改善是很重要的，因为NWT的一个主要功能是准确评估神经功能。然而，尽管这些患者的检查从镇静剂停止前到停止后都没有变化，但如果后来认识到细微的变化，或者缺乏变化的情况保持一致，它可能仍然在长期评估中发挥了作用。他们还确定了两个NWT失败概率明显增加的患者群组：那些在第一次成像时硬膜下血肿>5毫米厚，或初始GCS<5。最后，他们指出，无法耐受NWT的患者在1年后的结果明显更差，这意味着NWT是一种长期的预后工具。

那么，NWT是否提供了临床信息呢？

NWT的使用虽然很广泛，但有关其临床效益的文献资料却很少。理论依据虽然很有说服力，但仍存在不足。Stocchetti等人的研究表明，在449名TBI患者中，由于镇静剂的应用掩盖了神经功能，有12.9%的患者被错误地认为存在更严重的脑损伤，无法得到准确评估。与此相比，Esnault等人研究中，21%接受NWT的病人拔管时间超过48小时。在随机对照试验中，仅有一项针对97名头部受伤患者的NWT研究，表明头部受伤组的机械通气时间平均减少了3.9天，ICU住院时间减少了3天，但这些措施并未获得统计学意义。在所有汇集的病人中，这些差异并不明显。作者指出，他们估计每组需要45名患者才能检测到明显的变化，而仅头部受伤的亚组中，干预组有21人，对照组有17人。因此，在该患者队列中，可能没有适当的动力来实现统计学意义，需要在更大的患者群体中进一步研究。重要的是，作者没有对通过这种干预措施收集到的任何相关的神经学信息进行评论，只是指出它是安全的，且耐受性良好。另外，仅有一项研究直接评论了通过执行NWTs获得的相关临床信息，该研究显示，很少导致额外的临床相关信息的积累。在该研究中，当利用NWTs时，发现一半患者的GCS和无反应性全貌(FOUR)得分增加，但并未评论任何治疗方式的变化，也没有评论相关的预后。虽然这一观察很重要，因为它表明在利用NWT时，实现了更准确的神经学检查和临床表现。另外，在利用NWTs时，还发现了一名患者发现了新的局灶性神经功能缺损。

ICP时间-剂量相互作用。

对NWT反应的ICP的短暂升高是临床上的一个不确定点。大多数数据表明，持续的ICP升高和对医疗管理无效的ICP升高是有害的，并与更糟糕的结果有关。一致的是，2020年BTF更新版建议减压性颅骨切除术只在ICP持续时间较长且药物难以控制的情况下进行控制，并指出晚期干预会提高死亡率，而早期干预则不会。"ICP剂量"的概念正被越来越多地研究。它认识到，如果不考虑在"有害"水平上花费的时间，不考虑ICP、脑血流、脑代谢和参与脑自主调节、神经血管耦合和二氧化碳反应性的反馈机制的复杂相互作用，ICP阈值是任意的和无意义的。多项研究已经开始研究这个问题，证明了较差的临床结果与超过某些ICP阈值的时间有关。其中一份报告显示，ICP时间剂量的增加与较高的死亡率和较差的预后有关，但没有发现偶发的ICP升高(5分钟>20mmHg)与预后之间有关联。Helbok等人指出，受伤的大脑不知道阈值，即使是"正常的ICP"也不能保证充分的脑灌注，因为ICP依赖的CPP变化是动态的，基于阈值的方法是对复杂的病理生理过程的过度简化。对于有边缘ICP值的患者，可以通过增加临床检查和其他神经监测来确定是否存在脑缺氧、脑灌注不足或代谢障碍，从而对他们进行分层和适当的管理，允许采取个性化的方法。这一概念使人们更加相信NWT及其相关的一过性ICP偏移在大多数患者中是安全的，且耐受性良好。

NWT的结论是什么？

NWT仍然是评估脑损伤患者安全性和耐受性的必要条件。目前仅有少量文献报道，但大多数患者，包括那些NWT过程中出现ICP升高的患者，均具有安全性和耐受性。目前，预先存在持续颅内高压、癫痫状态、高热或巴比妥酸盐治疗的患者是NWT的绝对禁忌症。其他可能表明患者无法耐受NWT并需要仔细进行风险分层的指标包括血流动力学不稳定、近期心肌缺血、颅内顺应性降低、咪达唑仑镇静、躁动、插管控制、呼吸窘迫、癫痫活动或ICP/CPP反应不稳定。无法耐受NWT的进一步预测因素包括第一次造影时硬膜下血肿>5mmHg、初始GCS<5、检查中出现颤抖、心律失常或全身性血氧饱和度降低。在检查过程中出现ICP或CPP反应不稳定的患者必须逐个处理，并进行适当的风险-效益评估，同时采用多模态监测进行更仔细的评估。

神经系统检查的可靠性、成本以及检测出多模态监测中未发现的细微缺陷的能力使得其成为必要的。多模态监测有助于确保在ICP升高或检查稳定的背景下，脑代谢和灌注/氧充足。这种监测可能对于禁用NWT的病人是必要的。它可能有助于个体化治疗，并在损伤完成前发现代谢窘迫。在一项随机对照试验中，ICP指导下的治疗并没有比单纯的临床检查和神经影像检查有更好的结果。总的来说，多模态神经监测应被视为对NWT的补充，反之亦然。需要更多的调查来确定NWT的绝对临床效用，特别是在病人结果和管理指导方面。表2列出了目前的优点和缺点。

是否存在最佳的NWT执行频率？

与NWT相关的另一个核心问题是其最佳使用频率。然而，对这一问题的研究甚少，且未制定明确的指导方针。此外，既定的创伤性脑损伤护理指南并未推荐NWT的使用频率，这与实际临床实践存在很大差异。这些指南之所以如此，是因为其制定主要基于绝对阈值。最近，SIBICC推荐了一个镇静期(NWT)，以促进对严重TBI患者进行准确的神经系统检查，并持续监测ICP，但并未给出具体的使用频率建议。一份报告显示，斯堪的纳维亚国家50%以上的NCCU中心不使用NWT，这可能部分是由于镇静剂使用差异所致。在使用NWT的中心中，大多数每天使用一次，有时每天检查两次，有一个中心每天使用NWT4到6次。

这表明NWT的使用和频率存在巨大差异，因此有必要建立更多数据和指南以指导临床实践。目前，只有欧洲重症医学会(ESICM)神经重症监护分会(NIC)提出了官方建议。该建议召集专家组，指出每天短暂中断镇静以促进准确神经系统检查(NWT)并改善结果，给予中等程度的证据和强烈建议。此外，脑损伤、ICU和危重病人在最初进入ICU时应进行神经系统检查，至少每天一次，给予中等程度的证据和最佳实践建议。明确禁忌症后，不建议对已有颅内高血压患者进行DIS和NWT，这属于中度证据和强烈建议。最后，在总结发言中指出，尽管技术在进步，但神经系统检查仍是准确评估和预后评估神经功能的基础，GCS评分和瞳孔光反应有强大预后价值。因此，已提出的有关NWT最佳频率的唯一具体建议是至少每天一次。需利用不同NWT频率进行随机对照试验以深入了解最佳频率是什么、不同病人群体是否影响此最佳频率、损伤类型影响等。因此，在给出NWT频率具体建议和实施指南前，需进行更多研究。

镇静剂的选用

选择镇静剂是ICU和NCCU面临的另一个挑战。在这些环境中，常用的镇静剂包括丙泊酚、苯二氮卓类、右美托咪定、阿片类和巴比妥类。其中，丙泊酚和咪达唑仑是ICU和NCCU最常用的药物，它们可以与阿片类药物联合使用，以增强镇痛效果。此外，右美托咪定也逐渐受到越来越多的关注，并成为一种有吸引力的镇静选择。尽管每种药物都有其风险和益处，但需要根据患者的具体情况进行综合评估。

丙泊酚是一种常用的镇静剂，在ICU和NCCU中有着广泛的应用。

丙泊酚在ICU和NCCU的使用无处不在。它的使用是由于其神经保护作用，包括控制ICP和抑制脑代谢氧的需求。它具有快速起效和快速血浆清除的特点，这有利于长期用药后可靠地恢复意识，获得稳定的NWT。较高的剂量可以诱发爆发抑制，这可以有效地治疗癫痫状态。它能减少氧化应激，对抗击头部损伤的自由基特别有用。 MD的一项研究将异丙酚与咪达唑仑进行了比较，发现两药在72小时内对LPR、谷氨酸、甘油或葡萄糖的测量没有明显差异。该研究使用的剂量可能不足，且为短期小型研究，需要更多调查确定丙泊酚是否可通过减轻氧化应激改善结果。 两项回顾性研究显示，丙泊酚镇静可降低创伤性脑损伤和出血性卒中患者的死亡率。但也有风险，包括对心肌收缩力的抑制作用、MAP降低、胰腺酶升高和胰腺炎，以及PRIS的发生。虽然ICP降低会介导CPP升高，但偶尔MAP会下降到CPP下降程度，需要明智液体复苏和血管收缩剂。PRIS是丙泊酚输液的一种罕见但致命的不良反应，可能导致多器官衰竭。一旦怀疑，应立即停止使用丙泊酚。早期预警症状包括不明原因乳酸中毒、对肌力药物需求增加、脂血症和布鲁加达样心电图变化。 PRIS的风险因素包括丙泊酚累积剂量大、年龄小、先天线粒体损伤、碳水化合物摄入低和脂肪摄入高(由于脂质配方丙泊酚本身具有脂质代谢毒性)、危重病和儿茶酚胺输液。重要的是，PRIS被认为在TBI患者中更常见，主要是由于通常用于控制ICP的剂量较大。因此，连续输注丙泊酚速度不应超过4mg/kg/h并持续超过48小时。丙泊酚是一种用于NWT的理想药剂，并被广泛推荐和使用。虽然罕见，但PRIS可能会限制其在脑损伤患者中长期使用的效用。

咪达唑仑起效快，恢复也快。它能降低脑氧需求，尽管程度比丙泊酚低，而且对ICP水平只有轻微的影响。尽管咪达唑仑的半衰期较短，但连续输注时，由于其高脂溶性及组织积累，以及可能有害的活性代谢物，其半衰期会延长。持续使用咪达唑仑会导致长时间镇静和醒来时间延长，这会使意识状态难以稳定。它还会引起明显的呼吸抑制和咳嗽反射抑制，以及耐受性发展和停止使用时的明显戒断症状。咪达唑仑的使用也与ICU谵妄有关，而谵妄本身与更糟糕的结果相关。因此，使用咪达唑仑会增加ICU住院时间。

咪达唑仑起效迅速，恢复也快。它能降低脑氧需求，但程度低于丙泊酚，且对ICP水平影响较小。尽管咪达唑仑半衰期较短，但由于其高脂溶性、组织积累和可能有害的活性代谢物，其半衰期会延长。长期使用咪达唑仑与ICU高死亡率相关。持续使用咪达唑仑会导致镇静时间延长，醒后时间混淆，呼吸抑制和咳嗽反射抑制，并出现耐受性发展和戒断症状。咪达唑仑使用也与ICU谵妄风险相关，且谵妄本身与不良预后相关。因此，使用咪达唑仑会增加ICU住院时间。对于需要连续NWT的插管患者，不建议使用咪达唑仑。

右美托咪定是一种交感神经抑制剂，能够达到很好的镇静效果，且没有呼吸抑制。它同时具有抗焦虑和镇痛特性，并具有快速起效和消除的特点。右美托咪定在组织中不积累，半衰期为6分钟，终末消除半衰期为2-2.5小时，是可靠的连续NWT的理想选择。它通过减少CBF来降低ICP，增加CPP，并减少谵妄的发生率。尽管右美托咪定经常导致血压轻微下降，但由于外周平滑肌α-2肾上腺素能受体的作用，可能会出现最初的血管收缩效应，这种效应比它的镇静和交感神经作用更迅速。一份关于所有接受机械通气的病人报告显示，与咪达唑仑和丙泊酚相比，右美托咪定与较少的呼吸机相关事件和拔管机会有关。然而，由于患者队列并不包括严格意义上的脑损伤患者，因此必须注意将这些发现推断到NCCU。一项对八项研究荟萃分析认为，右美托咪定是一种安全且有效的药物，在NCCU中是一种安全且有效的药物。在TBI小鼠模型中，右美托咪定显示出显著的神经保护作用，但需要进一步的人体研究来证实这些发现。由于其阻断SNS放电的作用，它可能减少TBI中促进损伤的儿茶酚胺能的影响，并已被证明在给药后减少血浆皮质醇。这可能使这种镇静剂选择在NWT中对减少NE和E的偏移特别有用。在一份关于198名严重创伤性疾病患者的报告中，与丙泊酚或咪达唑仑相比，右美托咪定患者能够更好地被唤醒和合作，表明它可以促进更适当的镇静水平，更好地实现连续NWT。总的来说，这种药剂代表了一种非常有吸引力的选择，可用于长期镇静和促进NWT。

右美托咪定是一种交感神经抑制剂，具有镇静效果显著、呼吸抑制不明显、抗焦虑和镇痛等特性。它起效迅速，消除快，不引起组织蓄积，半衰期为6分钟，终末消除半衰期为2-2.5小时，是理想的NWT药物。它通过减少CBF来降低ICP，增加CPP，减少谵妄的发生率。尽管右美托咪定会导致血压轻微下降，但其镇静和交感神经作用比其呼吸抑制作用更迅速。 关于右美托咪定在所有接受机械通气的病人中的应用，一份报告显示，与咪达唑仑和丙泊酚相比，右美托咪定与较少的呼吸机相关事件和拔管机会有关。然而，由于患者队列不包括严格意义上的脑损伤患者，因此必须注意将这些发现推断到NCCU。 在TBI小鼠模型中，右美托咪定显示出显著的神经保护作用，但需要进一步的人体研究来证实。鉴于右美托咪定能阻断SNS放电，可能减少TBI中促进损伤的儿茶酚胺能，并被证明在给药后能减少血浆皮质醇，它可能使这种镇静剂选择在NWT中对减少NE和E的偏移特别有用。在一份关于198名严重创伤性疾病患者的报告中，与丙泊酚或右美托咪定加丙泊酚相比，右美托咪定促进了最高的日平均目标激动-惊恐量表(RASS)时间。 在另一份关于85名严重创伤性脑损伤患者的报告中，与丙泊酚或咪达唑仑相比，右美托咪定患者能够更好地被唤醒和合作，表明它可以促进更适当的镇静水平，更好地实现连续NWT。总的来说，这种药剂代表一种非常有吸引力的选择，可用于长期镇静和促进NWT。但仍需要更多的研究，并且鉴于有限的临床数据，一些作者目前不建议将其用于脑损伤患者的镇静。

结论：

大多数建议要求连续使用丙泊酚镇静，允许在NWTs中更频繁地停止镇静。有人考虑在NWT期间使用低剂量镇痛剂。因此，少数建议使用丙泊酚来促进向NWT的平稳过渡，并注意PRIS的发展，确保输注率<4mg/kg/h，除非用于栓塞ICP控制。由于缺乏大规模数据，右美托咪定尚未得到强有力的推荐，特别是在NCCU。然而，现有文献表明，右美托咪定可以安全且有效地用于脑损伤患者。它的快速起效和短半衰期没有残留的组织积累，使它成为促进连续NWT的极具吸引力的选择。它已经在采用NWT的NCCU中使用，并建立了该过程的可行性和耐受性。此外，最近的一项回顾性观察研究发现，右美托咪定比丙泊酚更常用于促进频繁的神经系统评估。强烈建议将其作为非插管病人或出现PRIS时的首选镇静剂。镇静剂的主要选择应个性化，并基于舒适程度和经验。

不建议使用咪达唑仑进行镇静，因为它无法进行可靠的连续NWTs。与丙泊酚或右美托咪定相比，咪达唑仑与ICU住院时间、机械通气时间和谵妄相关;与丙泊酚和右美托咪定相比，咪达唑仑与醒过来的时间明显延长。尽管咪达唑仑使用存在诸多隐患，但它仍然是ICU中最常用的镇静剂之一。因此，在主要使用咪达唑仑的中心，必须认识到由于生物累积和残余镇静作用，NWT可能缺乏一致性，醒过来的时间要长得多。尽管如此，在没有利用多模态监测时，NWT成为有关神经系统功能的唯一信息来源。在许多低收入国家和地区已经成为现实，评估来自于神经系统检查和连续CT成像。在这些情况下，尽管使用了咪达唑仑，仍应进行NWT检查，但要认识到苏醒的时间会延长，检查的日常可靠性会降低。

结论：

人们普遍认为，NWT被认为是对脑损伤病人进行持续评估的黄金标准。然而，对于预先存在的颅内高压、高热、癫痫状态或正在接受巴比妥酸盐治疗的病人，存在硬性禁忌。此外，NWT也会诱发明显的全身应激反应，ICP升高。但目前尚无证据表明会出现继发性恶化。 多模态神经监测的出现为医生提供了大量与神经功能有关的数据，但尚未显示出明显改善病人的结果。此外，MD和PbtiO2指标在为数不多的相关报告中也没有显示出变化。 NWT频率是另一个不确定因素。目前唯一可用的专家建议认可的频率是每天至少一次。丙泊酚是最广泛推荐的促进连续NWT的镇静剂，但右美托咪定也是一种可行的选择，特别是在非插管病人或出现PRIS时。 需要进一步研究来阐明NWT的临床效用，其检测神经系统损伤的能力和指导适当管理的能力，并根据损伤类型和病人群体分层建立关于其最佳使用频率的指南。