2020 年度新知答主
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CRISPR是细菌和古菌的防御系统。基于CRISPR，研究人员开发了CRISPR-Cas9基因编辑技术。Cas9是一种核酸酶，能够切割DNA，导致双链断裂。向导RNA(gRNA)被设计用来引导Cas9靶向特定的DNA序列。当产生DNA双链断裂时，基因组会通过非同源末端连接(NHEJ)或同源定向修复(HDR)途径来修复。在这个过程中，目标位点会被诱导产生基因编辑，从而实现特定基因的敲除或敲入。
目前，全球已有数十项CRISPR-Cas系统人体临床试验正在进行，涉及镰状细胞病、β-地中海贫血等罕见遗传病，以及一些治疗癌症的新型CAR-T细胞疗法等。
尽管CRISPR-Cas系统在治疗中枢神经系统疾病(CNS)方面具有巨大的前景，但目前仍受到血脑屏障(BBB)的限制。据估计，超过98%的小分子药物和近100%的大分子药物无法通过血脑屏障，包括CRISPR-Cas系统。
为了克服这一挑战，研究人员正在尝试使用腺相关病毒(AAV)载体进行递送。AAV9是其中一种尝试，但它在穿越血脑屏障方面仍然存在不足。
最近，美国博伊西州立大学的研究人员在PNASNexus期刊上发表了一篇名为Geneticmodulation oftheHTR2A genereducesanxiety-relatedbehavior inmice的研究论文。
这项研究报告了一种非侵入性CRISPR-Cas9递送平台，它通过鼻内吸入AAV9疫苗，可以绕过血脑屏障，进入中枢神经系统(CNS)。这种递送平台能够靶向调控神经元5HT-2A受体通路，显著改善小鼠焦虑症状。这种无创中枢神经系统递送CRISPR-Cas9对于开发下一代精神药物具有重要意义，特别是在治疗难治性焦虑或抑郁症患者。
5-羟色胺(5HT)是一种重要的神经递质，在大脑中发挥着重要作用。它赋予我们感受快乐和幸福的能力，因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性。该系统的失调可能会引起多种精神类疾病，如抑郁症、焦虑、精神分裂症、躁郁症、双相障碍和偏头痛等。
目前，最新一代抗抑郁药物——5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，通过选择性阻断5-羟色胺转运体(SERT)，抑制5-羟色胺的再摄取，提高大脑内5-羟色胺水平，改善抑郁和焦虑症状。这类药物需要数周甚至更长时间才能起效，且具有一系列潜在副作用，需要每天用药。
鉴于此，亟待更新、更有效的治疗药物以治疗焦虑和抑郁。
5HT-2A受体与焦虑和抑郁症都有关联。在这项最新研究中，研究团队以5HT-2A受体为靶标，探索了使用AAV载体递送CRISPR-Cas9基因编辑系统通过鼻子吸入，靶向神经元中HTR2A基因(表达5HT-2A受体)的效果。其中，Cas9和gRNA分别使用两个AAV9载体装载。
研究结果表明，将AAV-CRISPR-Cas9鼻内给药能有效地穿过小鼠的血脑屏障，进入中枢神经系统(CNS)，并降低了5HT-2A受体的表达水平。
鼻内给药后，HTR2A基因的mRNA水平减少了8.46倍，5HT-2A受体的表达水平也减少了68%。此外，接受治疗的小鼠的焦虑样行为显著减少。
该研究首次成功展示了一种非侵入性CRISPR-Cas9递送平台，它通过鼻内吸入AAV9，可以绕过血脑屏障，进入中枢神经系统(CNS)，从而调节神经元5HT-2A受体通路。
这些研究结果为开发针对广泛神经系统疾病(如焦虑、抑郁、注意力缺陷和认知功能障碍等)的创新治疗策略提供了新的可能性。这种CRISPR-Cas9无创中枢神经系统递送技术对于开发下一代精神药物具有重要意义，特别是在治疗难治性焦虑或抑郁症患者方面。
论文链接：https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgad170可以改为论文链接：https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgad170。
https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgad170
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